Открылся 18 октября 1942 (в помещении Театра Комедии) как Городской театр, через несколько лет получил название Драматический. В 1944 переехал в помещение на Итальянской улице, где в 1904–1906 годах держала театр В. Ф. Комиссаржевская. В 1959 присвоено ее имя. В разные годы среди режиссеров – В. Кожич, Е. Гаккель, Б. Зон, Р. Сирота, П. Вейсбрем, И. Ольшвангер, М. Сулимов, художников – В. Рындин, А. Босулаев, М. Григорьев, Д. Лидер, О. Целков, актеров – М. Бабанова, И. Дмитриев, братья Н. и С. Боярские, Э. Попова, А. Фрейндлих. С 1966 по 1991 год театром руководил Р. С. Агамирзян. Знаковой для театра стала поставленная им трилогия А. К. Толстого «Смерть Иоанна Грозного», «Царь Федор Иоаннович», «Царь Борис» (в 1984 удостоена Государственной премии СССР). С 1991 худруком является театровед В. Новиков, приглашающий на постановки режиссеров из России и Европы. Театр отмечен премией «Золотая Маска», премиями «Золотой софит». Театр гастролирует в России и за рубежом, участвует в международных фестивалях.